Nos potes, Atlético-MG, Cruzeiro, Fluminense e Grêmio foram cabeças de chave. O Vasco estava no pote 2, enquanto Corinthians e Vitória ficaram no pote 4. Durante o sorteio, equipes do mesmo país não podiam ficar no mesmo grupo, mesmo se esses clubes vieram da Libertadores, como o Timão.
Na fase de grupos, as equipes se enfrentarão em duelos de ida e volta dentro das próprias chaves. O time que tiver a melhor campanha em cada grupo (A a H) classificam-se às oitavas de final. Os que ficarem em segundo lugar disputam os playoffs das oitavas com os terceiros colocados da fase de grupos da Libertadores.
Confira os grupos da Copa Sul-Americana de 2025:
Grupo A: Independiente (ARG), Guaraní (PAR), Nacional Potosí (BOL), Boston River (URU)
Grupo B: Defensa y Justicia (ARG), Universidad Católica (EQU), Cerro Largo (URU), Vitória (BRA)
Grupo C: América (COL), Huracán (ARG), Racing (URU), Corinthians (BRA)
Grupo D: Grêmio (BRA), Godoy Cruz (ARG), Sportivo Luqueño (PAR), Atlético Grau (PER)
Grupo E: Cruzeiro (BRA), Palestino (CHI), Unión (ARG), Mushuc Runa (EQU)
Grupo F: Fluminense (BRA), Unión Española (CHI), Once Caldas (COL), San José (BOL)
Grupo G: Lanús (ARG), Vasco (BRA), Academia Puerto Cabello (VEN), Melgar (PER)
Grupo H: Atlético-MG (BRA), Caracas (VEN), Cienciano (PER), Deportivo Iquique (CHI)
